艾滋病慢性荨麻疹某些病因学问题的探讨

  慢性荨麻疹病因学研究一直是人们关注的重要课题, 近年来有许多学者对此作了一些有意义的探索。该文就某些病因学如假变应原、幽门螺杆菌感染、IgG 及其受体的自身抗体和甲状腺自身抗体等方面的问题作一综述。

 荨麻疹是由皮肤、黏膜小血管反应性扩张和通透性增加而产生的一种局限性水肿反应, 主要表现为风团。慢性荨麻疹是指荨麻疹每天或几乎每天发作, 持续 6 周或 6 周以上, 可分为物理性荨麻疹、荨麻疹性血管炎和慢性特发性荨麻疹 (chronic idio-pathic urticaria, CIU), 前两者常存在明确的诱因或基础疾病, 后者常常难以找到确切的病因, 占慢性荨麻疹的 70%～80%, 人群中发病率为 0.1%～3.0%[1,2]。慢性荨麻疹病因学研究一直是人们关注的重要课题, 近年来许多学者对此作了一些有意义的探索。

 1、假变应原

 调查发现, 确有部分慢性荨麻疹患者通过各种检测手段很难明确变应原的存在, 但其疾病反复发作与某些药物、食物或食品添加剂有关, 避免这些因素可使慢性荨麻疹症状消失或减轻, 这一类荨麻疹占慢性荨麻疹的 5%～15%。将这些药物或食物做皮肤点刺试验并不能激发皮肤过敏反应, 血中也检测不出相应的 IgE 抗体, 体外组胺释放试验亦呈阴性, 故称假变应原(pseudoallergens)[3]。常见药物有非甾体类抗炎药(NSAIDs) 、某些抗生素和避孕药等及食物中的食品添加剂。这些药物或食品添加剂可以在化学结构上无关联, 但可在同一患者体内引发同样的荨麻疹样症候群, 这也支持这一类药物诱发的荨麻疹可能与非免疫介导的途径有关[4-6]。NSAIDs 介导的荨麻疹和血管性水肿在人群中的发生率高达 0.1%～0.3%, 主要是儿童和青年人, 尤其是青年人。20%～31%的慢性荨麻疹患者服用阿司匹林或其他NSAIDs 可表现风团样损害[5, 6]。20 世纪 90 年代发现了环氧化酶(COX) 同工酶, 即COX1 和 COX2。在生理情况下 COX1 以一种结构形式存在于几乎所有的组织中, 主要在胃、肾、内皮细胞和血小板中, 可通过产生前列腺素发挥作用, 包括减少胃酸的分泌、保护黏膜和调节肾血流量; COX2 是一种可诱导的酶, 各种因素如细胞因子等可诱导其表达增加, 参与某些炎症反应的调节。花生四烯酸可分别经 5- 脂氧合酶和 COX 代谢产生白三烯和前列腺素。当服用 NSAIDs 后可抑制 COX, 尤其是 COX1, 减少花生四烯酸代谢成前列腺素, 而使半胱氨酰白三烯过度产生, 后者是介导风团和红斑形成的重要递质, 这可能是 NSAIDs 介导的荨麻疹和血管性水肿的重要机制之一[5, 6]。假变应原介导的荨麻疹并非通过改变花生四烯酸代谢这个惟一的途经。体外血清试验证实, 多种药物过敏的患者体内可能存在诱导嗜碱性粒细胞释放组胺的因子, 即一些药物可能增强循环组胺释放因子 (circulating histamine- releasing factors)的活性, 导致荨麻疹发作, 而单独这一因素存在并不能有效诱导荨麻疹的发生[7]。也有研究发现, 阿司匹林可与某些食物协同促进Ⅰ型变态反应发生, 也间接地提示体内存在循环组胺释放因子的可能[8]。至于循环组胺释放因子的来源、性质及作用, 有无遗传控制因素以及与肥大细胞及嗜碱性粒细胞相互作用的机制尚需深入了解。

 临床上 NSAIDs 介导的荨麻疹存在两种情况: 一是化学结构不同的 NASIDs 介导的反应, 表现为药物抑制 COX 作用强弱与介导荨麻疹的程度一致, 改用 NSAIDs 中的 COX2 抑制剂可部分减轻或缓解病情[9]。另外可表现为化学结构相似的NSAIDs介导的反应, 除存在假变应原作用外, 还可能通过特异性 IgE 介导的变态反应发挥作用。对于这类患者的处理, 首先应分清NSAIDs 介导的荨麻疹和血管性水肿是单一药物还是交叉反应。前者在医生指导下选择与该药物结构无关的药物代替, 后者选择 COX1 抑制作用弱的药物, 如无效则停服所有 NSAIDs

 2、幽门螺杆菌感染

 有研究发现, 幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp) 感染与众多皮肤病相关, 其中引人关注的是 HP 感染可能成为部分慢性荨麻疹反复发作 的原因[11]。支持慢性荨麻疹发病与幽门螺杆菌感染有关的理由或证据包括: ①患者体内存在特异性 IgE 型抗Hp 抗体, 并经 Western 杂交证实血中 IgE 是针对 Hp 44 ku 原;②肥大细胞和嗜碱性粒细胞组胺释放受 Hp 调节; ③体内外研究发现, Hp 及其成分可引起微血管损伤和功能失调, 这可诱发或加重皮肤水肿或风团的形成; ④Hp 局部的定植及由此引起的慢性炎症可调节全身性免疫过程, 通过产生各种递质或细胞因子扩大皮肤炎症反应的过程; ⑤确有少部分患者经抗 Hp 治疗可改善病情; ⑥Hp 可借分子模拟激发机体的自身免疫反应,并经治疗证实自体血清皮肤试验(ASST) 阳性患者经抗 Hp 治疗后, 随着病情好转其 ASST 可阴转[12,13]。但调查发现, 慢性荨麻疹患者的 Hp 感染率并不高于正常人群, 体内外研究缺乏 Hp 引发慢性荨麻疹的直接证据, 故目前尚难以肯定 Hp 感染与慢性荨麻疹存在必然的联系, 可能仅在某些患者发病中起促进作用。目前认为在 Hp 感染情况下胃肠黏膜屏障受到破坏, 导致进入肠道的抗原或其他促炎症因子更易吸收, 并暴露于免疫系统而诱发或加重慢性荨麻疹。另外 Hp 毒素或其成分作为超抗原, 或在体内形成抗原- 抗体复合物、或 Hp 模拟抗原包括 Lewis 抗原、唾液酸糖基结合物(sialylated glycoconjugates) 和层黏素及其残基, 而诱发或加重荨麻疹的炎症过程[12]。总之, Hp 作为荨麻疹或其他疾病的病因还需做认真细致的工作, 特别是 Hp 在人群中感染极其常见这一现象, 还不能把问题看得如此简单。

 临床上对慢性荨麻疹患者确实存在 Hp 感染的证据, 排除其他可能的因素如服用阿司匹林、自体免疫反应和口腔慢性感染如慢性扁桃体炎等, 且常规治疗无效时, 可考虑 Hp 感染在发病中的作用。这时可试用清除 Hp 感染的药物, 的确可使 25%～73%的患者病情获得控制, 且高于采用同样疗法治疗其他一些与 Hp 感染有关的顽固性皮肤病的效果[13, 14]。

 3、IgE 及其受体的自身抗体

 CIU 患者存在 IgE 及其受体的自身抗体, 占 CIU 患者的20%～40%[15]。慢性荨麻疹患者体内的自身抗体有明显的异质性, 可同时存在不同类型的自身抗体, 包括抗 IgE 的自身抗体、抗 IgE 受体自身抗体等[15]。Horn 等[16]研究发现, 血清中抗 FcεRI自身抗体不仅存在于患者体内, 也存在于健康人体内。作者为比较健康人和荨麻疹患者自身抗体的生物学特性, 成功地从 1例供血员患者体内克隆出抗 FcεRI 自身抗体, 发现其特征与患者体内自身抗体高度一致, 与 FcεRIα链有高度亲和力, 在体外同样可以剌激肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒, 两者不存在本质上的区别。当用真核细胞表达的全长自身抗体 FcεRI 与正常人嗜碱性粒细胞结合时, 无致敏作用; 当用乳酸将正常人嗜碱性粒细胞表面 IgE 去除后, 则可以表现出致敏作用, 提示抗FcεRI 自身抗体是针对未被占据的 IgE 受体。这一研究提示,IgE 本身可以阻断自身抗体的致敏作用。为此, 笔者提出了条件性自身抗体(conditional autoantibodies) 的概念, 即自身抗体能否介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒取决于 IgE 受体数量、IgE受体被占据的程度、游离的 IgE 受体水平以及条件性自身抗体水平的平衡。当非特异性和非 IgE 介导的各种机制引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞 IgE 受体表达增加, 而此时 IgE 水平并没有相应的增加, 此时表面受体可供条件性抗 FcεRI 自身抗体结合, 引发荨麻疹。同样结合 IgE 的肥大细胞和嗜碱性粒细胞数量增加, 也给抗 IgE 的自身抗体提供更多的结合位置, 导致荨麻疹。另外, 血中存在游离的分泌型 FcεRI 受体和 IgE 水平也可以分别结合 FcεRI 受体自身抗体和抗 IgE 自身抗体, 从而阻断自身抗体与细胞膜上的受体或 IgE 结合, 也成为自身抗体能否致病的条件[15,16]。

 4、甲状腺自身抗体的检测及其评价

 国内外有较多的学者检测发现, 慢性荨麻疹患者血中存在抗甲状腺自身抗体, 包括抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微球蛋白抗体, 阳性率为 20%～60%, 甚至部分患者存在不同程度的甲状腺功能失调, 但其与荨麻疹发病之间的关系尚有争论。体外研究发现, 甲状腺自身抗体并不能直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒, 说明这些自身抗体并无直接致病作用, 可能是慢性荨麻疹患者体内免疫自稳失衡的产物, 属一种伴随现象。实际上, 甲状腺自身抗体在许多其他皮肤病如斑秃、白癜风等患者中也有一定的检出率, 这也反映了这些抗体的存在并无特殊的病理学意义。总之, 慢性荨麻疹病因学研究不仅对传统的荨麻疹发病机制提出挑战, 也给临床工作带来许多思考。如假变应原的存在并非通过免疫途径介导荨麻疹的发生这一事实, 就不能盲目追求变应原的检测及开展脱敏治疗; 体内可能存在致组胺释放因子以及各种自身抗体, 说明荨麻疹的发生不仅存在外源性因素, 同样内源性因素也起到十分重要的作用; 各种感染因子的作用需要进一步寻找证据予以支持或排除, 并需借严格的临床研究设计来评价各种抗感染因子疗法的价值; 如何认识自身抗体的存在是病理性还是生理性, 对指导免疫调节治疗将有十分重要的意义。可以相信, 随着研究的深入, 针对慢性荨麻疹的治疗不会仅仅停留在以对症治疗为主, 会更有针对性地开展病因方面的治疗。

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